阿里pvc管粘接胶水厂家 中山六院邓艳红团队揭示MSS结直肠疫疗耐药新机制,为逆转疫耐药提供潜在新靶点

61     2026-05-27 18:11:55
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2026年5月23日,我院院长,科邓艳红教授团队在胃肠病学顶期刊 Gut 上在线发表了题为 “PTEN deficiency impairs MHC-I-mediated tumour immunity via NRF2-dependent autophagy in microsatellite stable colorectal cancer” 的研究论文。该研究次系统揭示PTEN通过非经典途径促进MHC-I降解,终致微卫星稳定型(MSS)肠疫逃逸的机制,并提出靶向NRF2联抗PD-1疫疗的全新策略,为MSS患者疫疗耐药难题提供了重要的理论依据和转化向。

该研究是我院在结直肠疫微环境调控域的又重要突破,这发现颠覆了传统认知:PTEN在MSS结直肠中的疫调节并非依赖其经典的PI3K- AKT通路,而是通过"PTEN- KEAP1-NRF2-自噬"这全新轴系调节疫。

疫检查点阻断(ICB)疗法在MSI-H CRC中取得了显著疗,但对占大多数(约85)的MSS CRC患者却收甚微,这主要归咎于其“冷”微环境。

作为疫微环境的关键决定因素,PTEN在结直肠中的基因组突变率虽然仅为8–10,但其蛋白表达缺失的发生率却达19–36。在约占15的MSI-H亚型中,广泛的基因组不稳定常直接致PTEN基因变异,已被证实与疫疗耐药密切相关。然而,在以基因组稳定和低整体突变率为特征的MSS结直肠中,PTEN蛋白的受损不仅源于直接的基因突变,在很大程度上受表观遗传沉默和翻译后修饰的调控。这种在MSS CRC中广泛存在的PTEN蛋白缺陷,是否与疫疗耐药存在直接的因果关系尚相关系统研究。

本研究发现,在接受ICB疗的患者中,PTEN低表达与CD8+T细胞浸润减少,干扰素-γ应答下降和不良预后显著相关。机制上,我们发现PTEN的种非经典,即PTEN通过C2结构域与KEAP1发生物理相互作用,像"保护伞"样稳定KEAP1蛋白,阻止其被自噬受体p62识别并降解。因此,当PTEN缺失时,KEAP1失去保护,被p62介送入蛋白酶体降解,致其下游靶点NRF2(核因子E2相关因子2)过度激活。NRF2作为关键的转录因子,从转录水平上调选择自噬受体NBR1及核心自噬基因,驱动MHC-I分子被选择识别并送入溶酶体降解。这过程消除了CD8+T细胞的识别和应,致疫逃逸。

此外,研究团队发现NRF2特异抑制剂ML385可有提细胞表面MHC-I水平,恢复CD8+T细胞对细胞的识别和伤,提疫疗对PTEN缺陷型的疗。

我院蔡润楷博士生、詹伟祥助理研究员和医学科学院医院圳医院吕晓双医师为本文的共同作者。我院邓艳红教授、张剑威主任医师及詹伟祥助理研究员为本文的共同通讯作者。

介绍

科  邓艳红  教授

教授、主任医师、博士生师,博士后作师,PVC管道管件粘结胶国自然科学杰出青年基金获得者。现任中山大学附属六医院院长,质量发展办公室主任、GCP主任。

留学美国西雅图Fred Hutchinson/华盛顿大学症研究中心。主持开展的FOWARC研究3次获得ASCO口头报告,OPTICAL研究获2022年ASCO口头报告,并在J Clin Oncol、JAMA、Lancet Oncology、Gut 等水平学术期刊发表论文100余篇,其中作者或通信作者30余篇。主持多项国研发计划(课题)、国自然科学基金等。2016年国科技进步二等(五),2018年广东省科技进步等(四),六届女医师协会五洲女子科技等。

医疗长:从事胃肠道的临床工作和相关研究20年。在诊胃肠道面,具备了化视野。主要研究向结直肠干细胞在结直肠化疗耐药发展中的作用,以及分子标记物在预测化疗、靶向疗以及疫疗有中的临床应用。

学术任职:中华医学会学分会常委、结直肠诊疗规范(国卫健委)组成员、抗协会整委会主任委员、抗协会疗业委员会主委、抗协会大肠科普委会主委、临床学会罕见委会主委兼秘书长、CSCO结直肠委员会常委、广东省医学会学分会主委、广东省女医师协会会长、广东南临床研究协会会长、广东省研究型医院学会秘书长。

出诊时间:周下午,周四上午(雅和门诊)

科  张剑威  主任医师

学博士,博士研究生师。现任中山大学附属六医院科主任(主持工作)。主持国自然科学基金项目、广州市科技计划项目,参与国、省部项目课题10余项。以/通讯(含共同)作者在J Clin Oncol (2篇), Lancet Gastro & Hepato, Med, Cell Reports Medicine, Dis Colon & Rectum 、Gut 等杂志发表多项研究,多项临床研究成果被国内外指南引用。

医疗长:主要从事消化系统的内科疗,对常见的诊有坚实的理论基础和丰富的实践经验,擅长胃、食管、结直肠、肺等常见的化疗和靶向疗,在消化道新辅助疗、晚期姑息支持疗等面有丰富的临床经验。

学术任职:医师协会结直肠委会疫疗学组组长,临床学会(CSCO)青年委员会委员,抗协会结直肠整康复业委员会委员,抗协会胃病学业委员会委员,广东省医学会内科学分会青年委员会主任委员,广东省研究型医院学会内科委会常务委员。

出诊时间:周、周四上午

科  詹伟祥  助理研究员

医学博士,毕业于中山大学中心。主要研究向为结直肠疫疗耐药。以或通讯(含共同)作者发表SCI论文7篇,包括Gut,Cell Research,Signal Transduction and Targeted Therapy,Cell reports medicine等水平期刊。主持国自然科学基金青年项目(C类),博新计划项目1项,广东省自然科学基金面上项目1项,博士后面上项目1项。

责任编辑:刘山青

初审:张源泉

审核:乐虞莹、吕竹

终审:李文敏

审定发布:龙波

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